Осигуряване на съответствие в фармацевтичните хранилища за студено съхранение

Основни нормативни рамки, регулиращи фармацевтичното студено съхранение

FDA cGMP, USP <1079> и 21 CFR част 11: изисквания към съхранението при контролирани температури в САЩ

Американската система за съхранение на фармацевтични продукти при ниски температури функционира в рамките на три основни нормативни насоки: действащи добри производствени практики (cGMP), USP <1079> и 21 CFR част 11. Тези разпоредби определят основните правила относно начина, по който трябва да се строят обектите, какво оборудване трябва да бъде квалифицирано и как трябва да се регистрират температурните данни, за да се предотврати деградацията на продуктите с течение на времето. За температурно чувствителни стоки като биологични лекарства и ваксини USP <1079> дава специфични указания, които изискват непрекъснато наблюдение чрез сензори с точност ±0,5 °C, както и ясно дефинирани алармени настройки при отклонения от зададените параметри. След това идва 21 CFR част 11, която се фокусира върху осигуряване на достоверността на данните. Това означава наличието на аудитни следи, гарантиране на валидността на електронните подписи и контрол върху достъпа до температурните записи според служебните длъжности на персонала. За да докажат спазването на тези изисквания, обектите трябва да водят подробни протоколи за калибриране, да извършват редовно картографиране на температурата в цялата си зона за съхранение и да провеждат валидационни тестове, показващи разлика не повече от 2 °C между различните части на съхранителното пространство. Когато компании не изпълняват тези стандарти, последствията могат да бъдат сериозни. Само отзоваванията струват средно около 740 000 щ.д. според проучване на Института Понемон от 2023 г., без да се вземат предвид потенциалните правни действия от страна на регулаторните органи.

Приложение 9 към ВВП на ЕС, Доклад № 961 на Световната здравна организация (СЗО) и ICH Q5C: Глобални стандарти за цялостността на веригата за студен транспорт

Светът на логистиката за студена верига е приел три основни стандарта като отраслови референтни точки: насоките на ЕС за GDP, Приложение 9, Техническия доклад № 961 на Световната здравна организация (СЗО) и препоръките на ICH Q5C. Според регулациите на ЕС в Приложение 9 компаниите трябва да осигурят правилно сертифицирано оборудване, да прилагат транспортни протоколи за оценка на потенциалните рискове и да водят документация, която показва периодична повторна квалификация за всеки лекарствен продукт, изискващ контрол на температурата по време на транспортиране. Във връзка с Техническия доклад № 961 на СЗО, този документ определя конкретни методи за изпитване на стабилността на продуктите при съхранение в температурен диапазон от 2 до 8 °C, което е особено важно за ваксините. Освен това се изисква незабавно реагиране при всяко отклонение на температурата от допустимия диапазон, продължило повече от 15 минути непрекъснато. Накрая, ICH Q5C се фокусира върху поддържането на качеството на биологичните продукти чрез задължението за непрекъснат мониторинг на стабилността през целия процес на разпределение, а не само чрез еднократна проверка в момента на пускане в търговска употреба. Когато се вземат заедно, тези нормативни рамки формират комплексен набор от изисквания към фармацевтичните компании, които оперират в температурно чувствителни доставъчни вериги.

• Картографиране на температурата всеки 24 месеца (или след големи модификации)
• Автоматизирани аларми, активирани в рамките на няколко минути след отклонение
• Контрол на влажността в диапазона 15–60 % относителна влажност, за да се намали кристализацията и растежът на микроорганизми
• Хармонизирано внедряване намалява излишните одити и понижава разходите за съответствие до 30 %, като едновременно засилва безопасното лечение на пациентите в международните вериги за доставки.

Валидация и непрекъснат мониторинг на фармацевтични системи за студено съхранение

Протоколи IQ/OQ/PQ за оборудване за рефрижерирани и ултрастудени хранилища

Трите основни стъпки за квалификация на системи за студена експлоатация са квалификация на инсталирането (IQ), квалификация на експлоатацията (OQ) и квалификация на производителността (PQ). Нека започнем с IQ, която проверява дали всичко е инсталирано правилно според изискванията на производителя и отговаря на местните изисквания към обекта. След това идва OQ, която оценява как работи системата при тежки експлоатационни условия – например при чести отваряния на врати или неочаквани проблеми с електрозахранването. Накрая следва PQ, която проверява дали системата осигурява надеждна производителност по време на реални условия на съхранение, включително продължителни периоди, при които температурата се поддържа под минус 80 °C. Когато компаниите прилагат тези протоколи изчерпателно, те значително намаляват проблемите, свързани с валидирането – проучвания на Института Понемон потвърждават това, като показват около 68 % намаляване на неуспехите от 2023 г. насам. При значителни промени в оборудването, при ремонт или реконструкция на сградата или при промяна в типа/количеството на съхраняваните материали се налага повторна квалификация. И не забравяйте, че тя трябва да отговаря не само на регулациите на FDA по 21 CFR 211, но и на европейските насоки, изложени в Приложение 9 към Добри практики при дистрибуцията (GDP), за по-голяма сигурност.

Картографиране на температурата, реагиране на отклонения и контрол на замърсяването, свързано с влажността

Картографирането на температурата помага да се установи как се променя топлината в целия обем на складовите помещения, като се поставят правилно калибрирани сензори на ключови места – например в ъглите, около уплътненията на вратите и близо до входовете за въздух. Това създава базово разбиране за ефективността на помещението преди неговото въвеждане в експлоатация. Когато системите за мониторинг в реално време засекат проблеми, те изпращат автоматични предупреждения, за да могат служителите незабавно да реагират и да ограничат евентуални щети за съхраняваните продукти. Контролът на влажността има същото значение. Ако влажността надвиши 60 % относителна влажност, микроорганизмите започват да се развиват по-бързо в биологични материали. Ако обаче тя падне под 15 % относителна влажност, някои деликатни формули може напълно да изсъхнат. Комбинирането на сензори за температура и влажност, воденето на подробни записи, които отговарят на изискванията ALCOA+ за одити, както и наличието на установени процедури за карантиниране на подозрителни артикули, значително намалява рисковете от замърсяване – всъщност с около три четвърти. Изпълнението на коригиращи мерки в рамките на петнадесет минути отговаря на насоките на Световната здравна организация за поддържане на надлежаща цялост на студената верига по време на транспортиране и съхранение.

Цялостност на данните и съответствие с изискванията за електронните записи в операциите по веригата на студа

Запазването на цялостността на данните е изключително важно за начина, по който фармацевтичните компании управляват логистиката си в студена верига. Записите за температура и влажност трябва да отговарят на строгите изисквания, предвидени в Регулация 21 CFR, част 11. Това означава наличието на подходящи аудитни следи, функциониращи електронни подписи и гарантиране, че само упълномощени лица имат достъп до тези записи. Ваксините започват да губят ефективността си сравнително бързо при съхранение при температури, по-високи от препоръчителните. Според някои проучвания, публикувани в „Vaccine Stability Journal“ миналата година, ефективността им може да намалее приблизително с 20 % всеки час, прекаран извън установените граници. Затова е абсолютно необходимо непрекъснато наблюдение с криптографична защита. По-новите системи създават подробни регистри с временни маркери, изпращат автоматични предупреждения при отклонения от зададените параметри и проследяват кой е обработвал какви данни чрез цифрови подписи. Компаниите трябва да спазват тези стандарти ALCOA+, за да поддържат добри отношения с регулаторните органи и да предотвратяват скъпи отзовавания на продукти, които засягат и пациентите. Добавянето на AI-аналитика допринася за повишаване на надеждността на целия процес, като намалява честотата на човешки грешки при прегледите приблизително наполовина, според последните тестове, въпреки че все още има някои краен случаи, при които ръчната проверка остава задължителна.

Съгласуваност на инфраструктурата: Проектиране, съответстващо на изискванията на GMP, и намаляване на рисковете за студеното складиране на фармацевтични продукти

Съответствие за ултрастудено складиране (-80 °C): Връзка между USP <1118>, ICH Q7 и 21 CFR 211.150

Поддържането на нещата при ултра-ниски температури (–80 °C) изисква съоръжения, проектирани специално, за да отговарят на няколко важни регулаторни изисквания, като USP 1118, ICH Q7 и част 211.150 от правилата на FDA. Стандартът USP 1118 по същество предписва на лабораториите как често трябва да проверяват тези чувствителни биологични продукти, къде точно да се монтират датчиците за температура и с каква чувствителност трябва да са настроени алармите. След това идва ICH Q7, който се фокусира върху поддържането на стабилността на материали по време на производството. Това означава, че компаниите трябва да докажат ефективността на своите процедури при преместването на материали между различните етапи на производствения процес. Регулацията на FDA 211.150 се насочва към осигуряване на безпроблемна доставка. Това включва наличието на резервни генератори, допълнителни системи за охлаждане и оборудване за мониторинг точно при входовете на складовете и товарно-разтоварните рампи. Температурните карти трябва да обхващат не само основните зони за съхранение, но и онези сложни преходни пространства между помещения. Контролът на влажността също е от голямо значение, тъй като влагата може да причини множество проблеми, ако проникне в продукта. Добре водените документи също са задължителни — те трябва да отчитат всеки случай, при който стойностите излизат извън допустимите граници. Когато съоръженията изпълнят всички тези изисквания, те създават система, достатъчно надеждна, за да защити ценни лекарства като mRNA ваксините по време на цялата им пътуване по студената верига — от производствената площадка до пациента.

Често задавани въпроси